Muchos críticos musicales describieron su música como de estilo operístico y fue apodado el Caruso del rock y «The Big O» (la gran O) y conocido como «Lefty Wilbury» durante su participación en el supergrupo Traveling Wilburys. Su carrera se extendió a lo largo de 32 años. Mientras que la mayoría de los artistas masculinos de rock and roll en los años 50 y 60 proyectaban una masculinidad desafiante, mucha de las canciones de Orbison transmitían vulnerabilidad.

En cuanto a su apariencia, Orbison ni era albino ni casi ciego, aunque debido al padecimiento desde su infancia de una combinación de hipermetropía, astigmatismo severo, anisometropía y estrabismo, debía llevar gafas especiales. En cualquier caso, el uso de sus peculiares gafas de sol fue fruto de un accidente a comienzos de su carrera: tras olvidar sus gafas habituales en un avión, se vio obligado a usar las de sol, que también tenía graduadas, para manejarse con soltura sobre el escenario donde había de actuar. Llevó esas gafas durante su gira con The Beatles y luego las adoptaría para siempre. De hecho, no se las quitaba ni para dormir, y a veces se levantaba con la marca de la patilla en la cara.

Comenzó a cantar en una banda de rockabilly, country y western en la escuela secundaria. Fue contratado por Sam Phillips para Sun Records en 1956, pero su mayor éxito fue con Monument Records. De 1960 a 1966, 22 de sus sencillos llegaron al Top 40 de Billboard y coescribió casi todo lo que llegó al Top 10. Hacia mediados de los sesenta, Orbison fue internacionalmente reconocido por sus baladas sobre amores perdidos, por sus melodías rítmicamente avanzadas, su rango vocal de tres octavas, sus características gafas oscuras y un ocasional uso del falsete, tipificado en canciones incluyendo «Only the Lonely» de 1960, «Crying» de 1961 y «Oh, Pretty Woman» de 1964. Poco después fue golpeado por una serie de tragedias personales, mientras que sus ventas de discos disminuyeron. Fue situado póstumamente en la Songwriters Hall of Fame.

En la década de 1980, experimentó un resurgimiento de popularidad, tras el éxito de varias versiones de sus canciones escuchadas por nuevas generaciones. En 1988, cofundó Traveling Wilburys, un supergrupo de rock, con George Harrison, Bob Dylan, Tom Petty y Jeff Lynne. Orbison murió de un ataque cardíaco en diciembre de 1988, a los 52 años. Un mes más tarde, la canción de Orbison «You Got I» (1989), coescrita con Lynne y Petty, se lanzó como sencillo en solitario y se convirtió en su primer éxito en llegar al Top 10 de los Estados Unidos en casi 25 años.

Los honores de Orbison incluyen ingresos al Salón de la Fama del Rock and Roll en 1987, al Salón de la Fama de los Compositores de Nashville en el mismo año, al Salón de la Fama de los Compositores en 1989 y al Museo y Salón de la Fama de los Músicos en 2014. Rolling Stone lo colocó en el N.º 37 en su lista de los «100 mejores cantantes de todos los tiempos». En 2002, la revista Billboard incluyó a Orbison en el N.º 74 en el Top 600 de artistas de grabación.

Álbumes de estudio
1961 Roy Orbison at the Rock House
1961 Lonely and Blue
1962 Crying
1963 In Dreams
1965 There Is Only One Roy Orbison
1965 Orbisongs
1966 The Orbison Way
1966 The Classic Roy Orbison
1967 Roy Orbison Sings Don Gibson
1967 The Fastest Guitar Alive
1967 Cry Softly Lonely One
1969 Roy Orbison’s Many Moods
1970 Hank Williams the Roy Orbison Way
1970 The Big O
1972 Roy Orbison Sings
1972 Memphis
1973 Milestones
1976 I’m Still in Love with You
1977 Regeneration
1979 Laminar Flow
1985 Class of ’55
1985 (with Jerry Lee Lewis, Johnny Cash and Carl Perkins)
1989 Mystery Girl
1992 King of Hearts
2015 One of the Lonely Ones
Álbumes en directo
1989 A Black & White Night Live
1998 Combo Concert: 1965 Holland
1998 Live at the BBC
2010 The Last Concert (December 4, 1988)
Álbumes recopilatorios
1962 Roy Orbison’s Greatest Hits
1964 More of Roy Orbison’s Greatest Hits
1964 Early Orbison
1966 The Very Best of Roy Orbison
1970 The Great Songs of Roy Orbison
1975 The Living Legend of Roy Orbison
1977 All-Time Greatest Hits
1987 In Dreams: The Greatest Hits
1988 For the Lonely: 18 Greatest Hits
1989 The Legendary Roy Orbison
1989 20 Original Hits/Original Recordings
1995 Super Hits
1996 The Very Best of Roy Orbison
1999 16 Biggest Hits
2000 20 Golden Hits
2006 The Essential Roy Orbison
2008 Playlist: The Very Best of Roy Orbison