Fue la primera vocalista de la banda 10,000 Maniacs entre 1981 y 1993. Luego emprendió una exitosa carrera como solista. Su primer álbum solista Tigerlily (1995) tuvo tres éxitos en las listas Top 40: «Carnival» (Top10 The Hot 100 Billboard), «Jealousy» (Top23 The Hot 100 Billboard?) y «Wonder» (Top20 The Hot 100 Billboard?) y obtuvo 5 Platino.

En 1998 grabó Ophelia (Top8 en Billboard 200?) que recibió disco de oro en Estados Unidos y al año siguiente Live in Concert, trabajo que incluyó una selección de sus canciones más importantes y covers de David Bowie «Space Oddity» y Neil Young «After the Gold Rush».

En 2001, Merchant presentó su disco más aclamado por la crítica, Motherland, y realizó extensas giras por Norteamérica y Europa; además, obtuvo disco de oro en Estados Unidos. En 2003 grabó un álbum independiente de música folk llamado The House Carpenter’s Daughter. Ese mismo año, Merchant se casó con el fotógrafo español Daniel de la Calle, a quien conoció en una plaza de toros durante una gira que hizo con R.E.M. Fruto de esa relación, tuvieron una hija que se llama Lucía. En una entrevista en 2012, Natalie indicó que estaba divorciada. En 2005 lanzó el álbum compilatorio Greatest Hits: Retrospective 1995-2005 con canciones de sus primeros 10 años de carrera en solitario.

En 2010 apareció el disco doble Leave Your Sleep y en 2014 el álbum Natalie Merchant su regreso a las canciones inéditas. En el 2015 lanzó una versión acústica de su álbum debut bajo el título Paradise Is There: The New Tigerlily Recordings y el 2017 apareció The Natalie Merchant Collection box que reúne todo su repertorio solista.

Ha colaborado en discos de Wilco, David Byrne, REM, entre otros.

Merchant toca el piano y ha escrito y producido casi todas sus canciones. Su trabajo toca temas sociales y políticos.