Isaak nació en Stockton, California. Hijo de Dorothy Vignolo, trabajadora de una industria de patatas fritas, y de Joe Isaak, conductor de grúas. La madre de Isaak es italoestadounidense, originaria de la ciudad de Génova. Asistió a la escuela secundaria Stag Alto Schoolet entre Delta College y luego continuó sus estudios en la Universidad del Pacífico. En virtud de un intercambio académico, de Chris para el Japón, paralelamente a sus estudios, trabajó como techador, guía turístico, e incluso boxeador aficionado (su nariz dañada ha sido intervenida 7 veces).

En 1984, firma un contrato con Warner Bros. Records para su primer álbum, Silvertone. En 1987 graba un segundo disco homónimo. Ese mismo año, se extraen seis canciones de estas dos grabaciones para los dos primeros capítulos de la serie estadounidense de la NBC “Detective Privado”, (“Private Eye”), titulados como uno de sus éxitos: “Blue Hotel, part. 1” y “Blue Hotel, part. 2”. Ambientada durante los años 50´s y protagonizada por Michael Woods y un jovencísimo Josh Brolin, narra la investigación del asesinato de un cantante de Rock&Roll (Billy Ray). Esto supuso un espaldarazo para su carrera, y la renovación de su contrato en el año 1988, cuando la Warner decidió pasarlo a su filial Reprise Records.

Un año después (1989) lanza el disco Heart Shaped World, el cual incluye su canción más conocida: Wicked Game. Este tema sería usado más tarde, en una versión instrumental, en la cinta Corazón salvaje del director David Lynch, y también en la película Hombre de familia (2000). Lee Chesnut, director musical de una estación radial de Atlanta, obsesionado con las películas de Lynch, comenzó a pasar la versión completa del tema que rápidamente comenzó a trepar en las listas de su país. El vídeo, dirigido por Herb Ritts y protagonizado por el propio Isaak junto a la modelo danesa Helena Christensen, fue un éxito en importantes cadenas como MTV y VH1. También existe un video menos conocido dirigido por el propio David Lynch y contiene escenas de la película.

En 1999, el tema Baby Did a Bad, Bad Thing, incluido en su disco Forever Blue (1995), es usado por el director Stanley Kubrick en su última película titulada Eyes Wide Shut. El vídeo es dirigido por el mismo Herb Ribbs y, de nuevo, protagonizado por Isaak junto a otra modelo, esta vez la francesa Laetitia Casta.

Isaak también compuso un tema musical para el programa de televisión The Late Late Show with Craig Kilborn. En 2001 presenta su propio programa de televisión, The Chris Isaak Show, el cual estuvo en el aire entre marzo del 2001 hasta marzo del 2004 y era transmitido por la cadena de cable estadounidense Showtime. El 2004, su tema Life Will Go On fue usado en la banda sonora de la película Chasing Liberty (dirigida por Andy Cadiff). También su tema Two Hearts se usó en los créditos finales de la película de 1993, Amor a quemarropa, dirigida por Tony Scott.

Isaak ha aparecido en numerosas películas, en la mayoría interpretando papeles pequeños, aunque tuvo una aparición importante en la cinta Little Buddha (1993) de Bernardo Bertolucci y en Twin Peaks: Fire Walk With Me de David Lynch. También ha sido actor invitado en la serie de televisión Friends y participó en la miniserie de HBO From the Earth to the Moon. En 2004 interpretó al esposo de Tracey Ullman en la comedia A dirty shame del director underground John Waters. También apareció en un breve cameo, caracterizado como policía, en una secuencia de la cinta El silencio de los corderos (1991), de Jonathan Demme. En 1996, realiza un papel pequeño en la primera película dirigida por Tom Hanks, That thing you do!, como el tío Bob.

Discos de estudio
Silvertone (1985)
Chris Isaak (1987)
Heart Shaped World (1989)
San Francisco Days (1993)
Forever Blue (1995)
Baja Sessions (1996)
Speak of the Devil (1998)
Always Got Tonight (2002)
Christmas (2004)
Best of Chris Isaak (2006)
Mr. Lucky (2009)
Beyond the Sun (2011)
First Comes The Night (2015)

Singles
1987 “Blue Hotel”
1989 “Don’t Make Me Dream About You”
1990 “Wicked Game”
1991 “Blue Hotel” (re-release)
1991 “Dancin'”
1993 “Can’t Do A Thing (To Stop Me)”
1993 “San Francisco Days”
1995 “Somebody’s Crying”
1995 “Go Walking Down There”
1996 “Baby Did a Bad, Bad Thing”
1996 “Think of Tomorrow”
1999 “Baby Did a Bad, Bad Thing (re-release)”
2002 “Let Me Down Easy”
2004 “Santa Claus Is Coming To Town” (with Stevie Nicks)

Filmografía
Married to the Mob, (1988)
The Silence of the Lambs, (1991)
Twin Peaks: Fire Walk with Me, (1992)
Little Buddha, (1993)
Grace of My Heart, (1996)
That Thing You Do!, (1996)
Blue Ridge Fall, (1999)
A Dirty Shame, (2004)
The Informers

Televisión
Friends
From the Earth to the Moon
Ed
The Chris Isaak Show
American Dreams
The Late Late Show with Craig Ferguson
Great Performances Jerry Lee Lewis: Last Man Standing Live